Un grupo de investigadores ha identificado una variante genómica fuertemente asociada con la sensibilidad al sol, el cabello claro, los ojos azules y las pecas. Se trata de una vía compleja que implica la secuencia intercalada de ADN o la región no codificante de un gen que se halla entre unas pocas docenas que están asociadas con los rasgos de pigmentación humanos.
En el estudio, publicado en la edición digital de la revista Cell y realizado por un equipo internacional que incluye expertos del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, se analizó a un grupo de islandeses. Las personas con reducción de pigmento son más sensibles al sol, pero pueden atraer más fácilmente la luz solar para generar vitamina D3, un nutriente esencial para los huesos sanos.
Un estudio basado en una comparativa
Los investigadores analizaron los datos del estudio de asociación del genoma completo (GWAS, en sus siglas en inglés) de ese grupo de islandeses. GWAS compara cientos de miles de diferencias comunes en el ADN de los individuos para ver si alguna de estas variantes están asociadas con un rasgo conocido.
"Los genes implicados en la pigmentación de la piel también tienen un papel importante en la salud humana y la enfermedad", resaltó el director científico del NHGRI, Dan Kastner. En su opinión, este estudio explica una vía molecular compleja que puede contribuir también a conocimientos sobre enfermedades de la piel, como el melanoma, que es causado por la interacción de la susceptibilidad genética con factores ambientales.
Los datos de GWAS llevaron a los investigadores a centrarse en el gen regulador del interferón factor 4 (IRF4), previamente asociado con la inmunidad, al fabricar una proteína que estimula la producción de interferones, proteínas que luchan contra los virus o las bacterias dañinas. Los científicos observaron que el gen IRF4 se expresa en niveles altos sólo en los linfocitos, un tipo de glóbulo blanco importante en el sistema inmunológico, y en los melanocitos, células cutáneas especializadas que producen el pigmento melanina.
De esta forma, el estudio establece una asociación entre el gen IRF4 y la característica pigmentación. "Los estudios de asociación del genoma completo están descubriendo muchas variantes genómicas que están asociadas con rasgos humanos y la mayoría de ellas se encuentra en la regiones del genoma no codificantes de proteínas", dijo William Pavan, coautor e investigador de la Sección de Investigación de Enfermedades Genéticas en NHGRI.
Un caso anómalo
"La exploración de los procesos biológicos y los mecanismos moleculares que implican variantes en estas partes poco exploradas del genoma es una parte difícil de nuestro trabajo. Este es uno de los pocos casos en el que los científicos han sido capaces de asociar una variante en una región del genoma no codificante con un mecanismo funcional", destaca William Pavan.
El GWAS islandés produjo millones de variantes entre las personas del estudio. Los investigadores centraron su análisis en 16.280 variantes localizadas en la región alrededor del gen IRF4 y, a continuación, usaron un proceso de cartografía automatizada para explorar el conjunto de variantes en IRF4 en 95.085 personas de Islandia. Un chip de silicio utilizado en el proceso automatizado permite incluir un gran número de variantes en el análisis.
Los datos revelaron que una variante en una región no codificante, un potenciador que regula el gen IRF4, está asociada con el rasgo combinado de sensibilidad solar, cabello castaño, ojos azules y pecas. La investigación sitúa a IRF4 entre los más de 30 genes vinculados con la pigmentación, incluyendo una variante genética encontrada previamente en las personas con pecas y pelo rojo.
Parte del equipo, incluyendo los coautores de NHGRI, analizaron el papel de IRF4 en la vía relacionada con la regulación del pigmento y demostraron, a través de estudios de cultivos celulares y pruebas en ratones y peces cebra, que dos factores de transcripción, proteínas que encienden y apagan genes, interactúan en la vía genética con IRF4, en última instancia, activando la expresión de una enzima llamada tirosinasa.
Un "interruptor"
Uno de los factores de transcripción de la vía, MITF, es conocido como el regulador maestro de los melanocitos, puesto que activa la expresión de IRF4, pero sólo en presencia del factor de transcripción TFAP2A. Así, una mayor expresión de la tirosinasa provoca un aumento de la producción del pigmento melanina en los melanocitos.
La variante recién descubierta actúa como un regulador de intensidad. Cuando el interruptor en el potenciador de IRF4 está en la posición de encendido, se genera mucho pigmento. El pigmento melanina se transfiere desde los melanocitos a los queratinocitos, un tipo de célula de la piel cerca de la superficie, y protege la piel de la radiación UV de la luz del sol.
Si el interruptor está poco activado, como es el caso cuando se contiene la variante descubierta, la vía es menos eficaz, lo que resulta en la reducción de la expresión de la tirosinasa y la producción de melanina. El mecanismo exacto que genera pecas aún no es conocido, pero el doctor Pavan sugiere que la variación epigenética puede desempeñar un papel en el rasgo de las pecas.
De todas formas, los autores de este estudio entienden que se necesita más investigación para determinar el mecanismo por el cual IRF4 está involucrado en cómo los melanocitos responden a los rayos UV, que puede inducir a tener pecas y estar relacionado con el melanoma, el tipo de cáncer de la piel con la mortalidad más alta.